胃肠道间质瘤恶性进展发现了新机制！该研究由中国科学院上海营养与健康研究所-长征医院联合转化医学中心王跃祥研究员带领研究团队庞裕智、谢飞飞等完成，研究成果于北京时间2019年10月22日在国际学术期刊《pNAS》在线发表。其中，全外显子测序和转录组都由华大完成（转录组测序由BGISEQ平台独立完成）。

文章标题：《Mutational inactivation of mTORC1 repressor gene DEpDC5 in human gastrointestinal stromal tumors》

期刊名称：《pNAS》

研究单位：中国科学院上海营养与健康研究所-长征医院联合转化医学中心、上海交通大学医学院附属仁济医院等

影响因子：9.58

发表时间：2019.10.22

原文链接：

https://www.pnas.org/content/early/2019/10/17/1914542116

文章亮点

文章首次解析了胃肠道间质瘤恶性进展的新机制，鉴定出抑癌基因DEpDC5 。

文章概述

DEpDC5抑癌基因失活将导致胃肠道间质瘤恶性进展。研究团队在国际上首次解析了胃肠道间质瘤恶性进展的新机制，鉴定出位于22号染色体的主要抑癌基因，解析了DEpDC5 抑癌基因的失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制，提供了区分间质瘤恶性程度的分子标记物，为间质瘤的精准治疗提供了实验依据。


图1 DEpDC5 抑癌基因的失活促进胃肠道间质瘤恶性进展

（左）早期间质瘤中DEpDC5抑癌基因功能正常，肿瘤细胞的增殖能力有限；（中）晚期间质瘤中DEpDC5基因突变，抑癌功能丧失，肿瘤细胞的增殖能力显著增强；（右）联合应用mTOR抑制剂和KIT激酶抑制剂（如格列卫等）显著抑制DEpDC5失活间质瘤的生长。

研究结果

研究团队对40例胃肠道间质瘤患者进行了全外显子组测序，目的是鉴定胃肠道间质瘤22号染色体的抑癌基因。研究揭示了40例GIST患者中有7例(17.5%)发生基因组纯合失活的DEpDC5突变，包括无义突变、移码突变和缺失 (图2A和B)。多项数据表明，DEpDC5是胃肠道间质瘤中典型的抑癌基因。RNA测序数据（图3）和DNA甲基化研究表明，DNA甲基化失调在胃肠道间质瘤中调节DEpDC5表达并不常见。


图2 全外显子组测序鉴定40例胃肠道间质瘤患者

（A）其中7例（17.5%）存在基因组DEpDC5畸变。失活的DEpDC5突变为基因内纯合缺失（蓝线表示缺失的外显子）和半合核苷酸改变。（B）来自相同患者的肿瘤和非肿瘤细胞DNA的部分22号染色体的整合基因组可视图，显示了DEpDC5突变的肿瘤限制性。


图3 转录组测序检测胃肠道间质瘤中DEpDC5表达(n=51)。

虚线以上的样本被认为是表达阳性；虚线表示具有纯合缺失的阴性对照的平均FpKM＋3 s.d.。

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