狼疮的潜在治疗靶点IRE1α
最近的一项发表在the Journal of Clinical Investigation的研究发现,在一种自体免疫性疾病——狼疮中，中性粒细胞内质网——通常负责在细胞中制造蛋白质的细胞器——处于应激状态。这种压力会激活一种叫做IRE1α的分子，在狼疮发病机制中发挥着关键作用
密歇根大学一个跨Sport学、皮肤病学和风湿病学的多学科研究小组发现，IRE1α协调红斑狼疮中性粒细胞细胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)的释放。NETs是中性粒细胞的第二种杀菌机制，由DNA 和颗粒蛋白组成一种粘稠的类似蜘蛛网状结构，展开形成可以捕杀细菌的网，可捕获并杀死各种病原体，快速控制病菌在体内感染，起到免疫抗菌——但是如果在错误的时间或错误的地方释放，就会引起炎症。
NETs在狼疮和其他自身免疫性疾病的发病机制中发挥着重要作用，它们触发自身抗体的形成，促进血管凝固和损伤。
根据密歇根医学Sport学家和免疫学家Abuaita博士和Mary X. O'Riordan博士之前的研究工作，研究小组从“IRE1α通路对另一种潜在致命疾病——金黄色葡萄球菌感染模型中的中性粒细胞激活非常重要”中得到启发。
“考虑到中性粒细胞在狼疮中过度激活，我们假设IRE1α通路可能也是这种疾病的一部分，”密歇根医学风湿病学博士后Gautam Sule博士说。“这促成了这次合作，结果是发现狼疮患者中性粒细胞中异常激活的IRE1α通路，这与疾病的严重程度密切相关。”
然而，中性粒细胞并不容易研究。这项新的研究需要解决独特的挑战。虽然嗜中性粒细胞是血液循环中最常见的白细胞，但它们在实验室中很难操作，因为它们寿命不长，又没有一个较好的细胞系系统能复制它们的功能。这意味着研究小组必须每天从人体血液中纯化嗜中性粒细胞进行实验，但幸运的是，这项工作得到了回报：
研究人员发现嗜中性粒细胞可通过释放嗜中性粒细胞胞外陷阱（NETs）来促进狼疮中的炎症，由狼疮衍生的免疫复合物激活的嗜中性粒细胞表现出显着增加的IRE1α酶活性。重要的是，在从狼疮患者分离的嗜中性粒细胞中也检测到IRE1α活性升高，其与总体疾病活性相关。免疫复合物刺激的嗜中性粒细胞以IRE1α依赖性方式产生线粒体活性氧（mitoROS）和活化形式的半胱天冬酶-2，而在人嗜中性粒细胞和狼疮小鼠模型中抑制IRE1α减轻免疫复合物介导的NETosis。在8周内向狼疮易感MRL/lpr小鼠施用IRE1α抑制剂降低了外周血中性粒细胞中的线粒体ROS水平，同时还抑制了浆细胞扩增和自身抗体形成。数据首次确定了IRE1α在狼疮中性粒细胞过度活跃中的作用。抑制IRE1α途径很可能是中和狼疮中的NETosis和潜在的其他炎性病症的新策略。
虽然该团队现在更深入地了解狼疮中的中性粒细胞生物学，但他们表示还有更多的挖掘工作要做，接下来的步骤将包括对更多狼疮患者的分析，以及探究可能的其他相关疾�。缈沽字酆险�。
“这是基础细胞生物学家和转化科学家之间的了不起的合作关系。Knight说，如果我们的任何一个小组都试图独自一人去这个项目，那么这个项目就不可能实现。我们很幸运能在一个像密歇根大学这样的地方，不仅可以建立这些伙伴关系，而且可以积极鼓励这些伙伴关系。”
