香港中文大学于君教授：治疗肝病的新希望

来自香港中文大学医学院的研究人员发表了题为“Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target”的文章，发现肝细胞高表达角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase，简称SQLE）的实验小鼠，在高脂肪高胆固醇饮食刺激下，发生NAFLD及其相关肝癌的几率显著升高。研究团队进一步发现SQLE抑制剂（特比萘芬）可以明显的抑制SQLE介导的肿瘤细胞生长和肝癌的发生几率。这为NAFLD诱发的肝癌的治疗提供了一个新的方向。

这一研究成果公布在4月18日国际著名期刊Science Translational Medicine杂志上，文章通讯作者为香港中文大学医学院内科与药物治疗学系于君教授，第一作者为刘大斌博士等。

非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）被认为是最主要的肝病之一， NAFLD的病理进展过程是从肝细胞脂肪堆积到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进而导致进展性肝硬化，最终发展成肝癌。NAFLD是二十一世纪全球最严重的公共健康问题之一，在我国普通人群中发病率超过20%。NAFLD是肝癌发生的一个新的重要诱因，但是其中的发病机制目前尚不清楚，缺乏有效的治疗手段。

在这篇文章中，研究人员通过对18对人体非酒精性脂肪肝相关肝癌的肿瘤组织与癌旁肝脏组织的深度基因表达组测序获得了基因表达图谱，发现SQLE表达在NAFLD诱发的肝癌中显著升高。独立的肝癌患者临床队列分析证实了SQLE在肝癌中表达显著升高，并且SQLE的高表达与肝癌患者的生存期降低相关。

SQLE是人体内胆固醇合成的关键酶。研究人员通过一系列的细胞和动物试验，发现SQLE过表达会促进肝细胞胆固醇酯的堆积和氧化应激水平的升高。氧化应激水平的升高通过改变细胞内的甲基化水平，激活pTEN/AKT/mTOR信号通路，促进肝癌的发生和生长。

同时，研究团队构建了肝细胞特异性过表达SQLE的转基因实验小鼠，小鼠给予高胆固醇饮食，观察SQLE对NAFLD及其相关肝癌的影响。结果显示，SQLE过表达小鼠发生肝癌的几率显著升高（野生型vs SQLE小鼠, 2/9 vs 9/10, p<0.01）。和野生型小鼠比较，SQLE过表达实验小鼠的肝脏重量、肝脏重量与体重的比率均显著升高（p<0.01）；伴随有小鼠血甲胎蛋白（AFp）,丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平显著升高。这些结果揭示SQLE促进NAFLD及其相关肝癌的发生发展，并提示SQLE有可能是NAFLD诱发肝癌的潜在治疗靶标。

特比萘芬是一种经批准用于治疗运动员脚的药物，新研究显示，这种药物也可减少植入肝癌细胞的小鼠的肿瘤生长（虚线）

SQLE抑制剂（特比萘芬）是抗真菌药物。研究团队通过肝癌细胞模型研究发现特比萘芬可以降低SQLE诱发的肝脏细胞内胆固醇酯堆积和氧化应激，进而抑制肝癌细胞的生长。进一步的研究发现，特比萘芬显著延长肝癌裸鼠的生存期。特比萘芬显著降低SQLE过表达小鼠肝癌的发生几率（对照组vs给药组，8/9 vs 4/9，p <0.05），提示SQLE抑制剂靶向抑制SQLE有可能是治疗NAFLD相关肝癌的新方法。

这项研究表明，胆固醇合成相关基因SQLE在NAFLD诱发的肝癌中起到了关键作用，SQLE抑制剂特比萘芬显著抑制这一过程。这项研究结果为NAFLD相关肝癌的预防和治疗提供了新的实验基础和方向。

由于代谢综合征患病率的上升，NAFLD和NAFLD相关肝癌将会是重要的健康问题之一。因此，阐明NAFLD逐步转变的分子机制和治疗靶点极为重要。于教授及其团队长期致力于脂肪肝、肝癌和消化道肿瘤分子机制和防治研究。先后发现COX-2 （Hepatology 2006）、CXCL10 (J Hepatol 2014)、CXCR3 (J Hepatol 2016) 等非酒精性肝炎的关键分子和ppARgamma (Gene Ther 2010, Hepatology 2010)、HO-1 (Gastroenterology 2010)、中药叶下株( Hepatology 2008)对脂肪性肝炎的防治机制。成果先后获2012国家科学技术进步二等奖、2013年教育部科技进步一等奖、2016香港裘槎卓越科研奖等。

作者简介：

于君，女，香港中文大学医学院教授，博士生和博士后导师
于君教授在临床诊疗和基础研究结合方面做出了突出的成绩, 1986 年河北医科大学医学学士毕业并于同年留校于附属医院内科做住院医师，1991 年河北医科大学医学硕士学位(内科学)，1994 年取得同济医科大学医学博士学位（消化内科学），同年成为北京大学医学院第二临床医院（人民医院）消化内科主治医师；1998-1999 年于德国Dresden TechnicalUniversity 医学院做博士后进行胃幽门螺杆菌及胃癌的研究；1999-2002 年香港中文大学医学院内科及药物治疗学系博士后从事胃癌的发病机制及治疗的研究；2003-2005 年澳大利亚悉尼大学医学院任高级研究员，从事脂肪性肝炎及肝癌的发病机制及治疗的研究。2005-至今在香港中文大学医学院内科及药物治疗学系从事胃癌的分子机制，肿瘤分子标志物开发、肿瘤基因治疗、和抗肿瘤药物试验研究。自2003年在悉尼大学医学院起至今担任博士和博士后导师，目前在香港中文大学消化病研究所任消化肿瘤研究中心主任，并从事消化系统肿瘤包括胃癌，结肠癌和肝癌发病的分子机制，肿瘤分子标志物开发、肿瘤基因治疗、蛋白质组学和抗肿瘤药物试验研究，发表SCI论文170余篇。