《Nature》多色标记创新小鼠模型Red2Onco允许在单细胞水平追踪肿瘤发展
用Red2Onco技术拍摄的小鼠小肠共焦显微照片。致癌突变克隆(红色)和正常或野生型克隆(黄色或青色)
对癌症的研究受到了细胞转化在临床上可检测到的阈值的限制。然而，恶性肿瘤的最初阶段在组织学上是看不见的，因为这个过程起源于一个单细胞。在这一早期阶段，所谓的“种子细胞”获得了最初的癌前突变，也被称为“第一次致癌打击”，同时被正常组织完全包围。为了克服检测障碍，IMBA组Bon-Kyoung Koo和剑桥大学(University of Cambridge)组长Benjamin D. Simons教授周围的研究团队开发了一个实验室系统，来分析直到现在仍未被发现的癌前病变步骤。
寻找癌症的根源
“随着深度靶向DNA测序等技术的进步，研究人员注意到，与癌症相关的突变已经出现在正常组织中，这是非�？膳碌�!”Koo Bon-Kyoung说，他指的是一个转折点，就像一个法医侦探，在第一次致癌袭击的痕迹。由于大多数人类癌症起源于上皮细胞，遗传学家Koo决定建立一个基因模型来检验小鼠肠道中第一个致癌转化的效果。这个被研究小组命名为“Red2Onco”的基因模型是一种多色标记技术，可以追踪单个突变细胞的肿瘤发生过程。通过Red2Onco，研究小组发现，突变细胞会对邻近的非突变细胞创造一个敌对的环境，并大量放松小鼠肠道组织中的正常干细胞生态位。“这是迄今为止我们尝试过的最令人兴奋的方法!”Koo Bon-Kyoung说。
致癌因子与无情的串扰机制
利用Red2Onco，该团队能够研究由两个独立的“第一个致癌攻击”启动的机制。这些是已知原癌基因KRAS和pI3K的突变，分别被称为在已宣布的肿瘤中驱动恶性的癌前因子。令他们惊讶的是，研究人员发现，即使在这样的第一次致癌打击中，突变的癌前细胞或“种子细胞”也会对它的邻居产生“负面影响”。周围的正常组织失去了干细胞，这反过来有利于致癌突变干细胞及其子代的区域扩张。剑桥大学格登研究所的Simons解释说:“通过这个‘场转化’过程，突变细胞在肠道组织的定植增加了进一步致癌的机会，这可能导致癌症。”
该研究的第一作者、格登研究所的Min Kyu Yum扩展道:“致癌突变细胞通过信号因子的分泌直接影响其野生型邻居的命运行为，并通过共享组织环境的诱导变化间接影响其命运行为。通过比较单细胞分析和类器官培养方法，我们能够剖析介导细胞串扰的分子机制。”
侵略性的影响可以被抑制
这项工作的相关性是很大的。作者已经表明，抑制来自致癌突变体的BMp(骨形态发生蛋白)信号可以缓解对正常干细胞的“负面影响”。Min Kyu Yum总结说:“除了能够检测肿瘤发生的早期事件，我们的发现为靶向细胞串扰机制的干预策略铺平了道路。”
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原文检索：Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche
