Nat Metabol：RNA修饰可以帮助身体抵抗肝脏疾病
男性和女性在代谢特征的患病率方面表现出惊人的差异，包括肝脏脂肪变性，这是心脏代谢发病率和死亡率的关键驱动因素。RNA的甲基化是一种广泛的转录转换调控机制。最近，在国际期刊《Nat metabolism》发表的一篇题为“n6 -甲基腺苷的转录调节协调性别二态代谢特征”的研究报告中，来自加利福尼亚大学和其他机构的科学家通过研究发现，m6A修饰极大地改变了成脂信使rna的命运和肝脏甘油三酯的储存。此外，m6A的修饰随着饮食条件的变化而动态变化，m6A安装机制严格受性别II型饮食调节因子的转录控制，以维持代谢控制。
mRNA的生物发生是肝脏中许多调控途径的关键靶点，其破坏可导致包括脂肪肝在内的代谢紊乱。最近的证据表明，选择性的m6A甲基化可以影响mRNA的稳定性、翻译和/或定位。m6A的安装通过一个由甲基转移酶metttl14和metttl3组成的“作者”复合物的合作活动发生在可预测的主题上。在这项研究中，研究人员发现，脂质体mrna经过化学修饰，强烈影响转录本的周转，并在肝脏脂质代谢中增加了另一层动态基因调控。本研究的模型很好地符合控制脂肪生成的经典转录机制，表明m6A在肝脏脂肪酸生物合成需求低的条件下，通过增强mRNA降解来微调转录输出。
RNA甲基化强烈地丰富脂肪生成转录本，并受饮食动态调节。
这项研究是在小鼠身上进行的。研究人员指出，m6A在雄性和雌性小鼠之间的作用存在显著差异，并且m6A对性别和饮食组成之间的相互作用有很强的影响。在雄性小鼠中，m6A缺失对禁食鼠粮条件下的脂肪酸生物合成和甘油三酯储存有强烈影响，但在西餐喂养时其影响减弱，与m6A的下降一致。在雌性小鼠中观察到相反的模式。研究人员还发现，没有m6A修饰，不同性别之间的肝脏脂肪含量差异将显著减少。此外，在临床前模型的研究中，研究者也证实了基因治疗可以增强或修饰关键rna，从而减缓或减轻肝脏疾病的严重程度。
脂肪肝发生时，由于饮食或磨损因素，肝脏中的脂肪含量增加，这可能会导致肝脏�：酆图膊〉慕�。例如，在肝硬化和其他严重肝病中观察到，肝脏脂肪含量较高往往与心血管疾病的风险增加直接相关。近年来，科学家已经在RNA分子中发现了数百种化学修饰，比如m6A，这些修饰会改变RNA合成蛋白质的指令，但不会影响核心DNA。其中一些改变可能是有益的，如在肝病的情况下，而其他的可能有有害的影响。
虽然在模拟脂肪肝的长时间喂养过程中肝RNA修饰的影响还没有很好的定义，但研究人员根据这些发现预测，女性可能在慢性肝病模型中具有健康优势。虽然开始时的基础肝甘油三酯较高，但数据显示，在面对饮食挑战时，雌性小鼠可以强有力地利用m6A的保护作用，而这种独特的脂质降解途径在雄性小鼠中在相同条件下停滞。与这一解释一致的是，大多数研究长期饮食暴露的人类研究表明，男性比女性患脂肪肝的风险更高。此外，研究人员利用在减肥手术中接受肝脏活检的人类患者的测量数据，将m6A RNA修饰标记物与肝脏脂肪含量和炎症水平联系起来。
未来研究人员需要解决的一个关键问题是，基因和环境因素如何影响人体产生RNA修饰的自然能力，因为m6A似乎充当了一个保护检查点，以减少肝脏中脂肪的积累。因此，研究者希望本研究的结果可以帮助他们开发新的治疗方法，在后期加强化学修饰，从而保护机体免受肝脏等类似疾病的侵袭。
原文标题：
1.Salisbury D A, et al. Transcriptional regulation of N6-methyladenosine orchestrates sex-dimorphic metabolic traits. Nature Metabolism, 2021: 1-14.
