暨南大学吴宝剑团队发现生物钟基因在氨基酸代谢中的关键作用
人类的身体遵循着一定的昼夜节律进行生活、工作，这种节律被称为人体的生物钟。生物钟不仅帮助人们可以更好的适应生活、保持健康，同时还帮助控制人体中细胞产生和使用各种营养物质。之前的研究发现一种可以控制细胞内脂肪合成的蛋白质，同时也控制细胞内营养物质的循环再生过程（包括自噬），这种蛋白质称为REV-ERBα和REV-ERBβ。
虽然这两个因子在维持昼夜节律和调节脂质/葡萄糖代谢方面具有相似的功能，但REV-ERBα似乎发挥了更重要的作用。而且REV-ERBα还参与了乳腺癌，衰老，以及心肌损伤的调节。
吴教授研究组此前的研究表明，REV-ERBα的缺失会导致小鼠昼夜节律的破坏。同时，它还调节了代谢基因的表达，从而将昼夜节律与细胞代谢相关联。
多种氨基酸（例如同型半胱氨酸）和产物（例如氨和尿素）与体内的昼夜节律振荡有关，这表明生物钟对氨基酸代谢具有潜在的调节作用。 然而，像是REV-ERBα之类生物钟基因是否以及如何调节氨基酸代谢，在很大程度上依然是未知的。
2019年4月23日，暨南大学药学院的吴宝剑教授团队（张天鹏博士为共同一作）在Hepatology杂志上发表了题为“REV‐ERBα antagonism promotes homocysteine catabolism and ammonia clearance”的文章，发现了生物钟基因REV-ERBα在氨基酸代谢的昼夜节律调节中起着至关重要的作用，其拮抗作用可以减轻高同型半胱氨酸血症并促进氨清除，靶向Rev-erbα是一种治疗同型半胱氨酸和氨相关疾病的新方法。
在这篇文章中，研究人员发现了Rev-erbα在调节氨基酸代谢中的关键作用。他们委托赛业生物构建了Rev-erbα敲除小鼠和Rev-erbβ敲除小鼠，发现缺失Rev-erbα的小鼠会出现氨基酸代谢相关基因的表达变化，尤其是参与尿素循环和甲硫氨酸代谢基因出现了显著的表达变化。而且研究还指出，Rev-erbα缺失增加了Bhmt，Cbs和Cth的肝脏mRNA，蛋白质和酶活性，并降低了小鼠血浆和肝脏同型半胱氨酸水平，相反，缺失Rev-erbβ的小鼠，同型半胱氨酸代谢的相关基因均未发生改变。另外，细胞实验则证实了Rev-erbα对这三种基因的负调控。
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在这项研究中，研究人员通过结合荧光素酶报告基因，迁移率变化和染色质免疫沉淀测定法，证实了Rev-erbα是Bhmt，Cbs和Cth的转录抑制因子。 Rev-erbα敲除或拮抗可减轻化学诱导的小鼠高同型半胱氨酸血症，同时伴随着Bhmt，Cbs和Cth的表达升高。
Rv-erbα调节尿素循环和基因的示意图
此外，Rev-erbα敲除或拮抗还能促进尿素产生和氨清除。尿素循环相关基因Arg1，Otc和Cps1在Rev-erbα-/-小鼠中表达上调。通过细胞实验验证了Rev-erbα对这些尿素循环基因的负调控作用；机理研究表明Rev-erbα抑制C /EBpα的反式激活，从而抑制Arg1，Cps1和Otc的转录。
总而言之，该研究发现了Rev-erbα在调节氨基酸代谢中的关键作用，研究中的数据表明可以将Rev-erbα作为治疗高同型半胱氨酸血症和高氨血症的药物靶点。
注：
高同型半胱氨酸血症，又称同型半胱氨酸尿症，属罕见的常染色体隐性遗传�。怯捎陔琢蛎薛潞铣擅溉狈蛉毕荩寡型桶腚装彼岫鸦蛞褐型桶腚装彼峁康募膊�。本病主要有以下临床特征：发育迟缓、骨质疏松症、眼部异常、类马方综合征表现、血栓栓塞性疾病及过早出现严重动脉粥样硬化等。据统计，全球同型半胱氨酸尿症的发病率为1/344000。
高氨血症（hyperammonemia）是以血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。由于本病发病率较低、临床表现缺乏特异性，易造成误诊、漏诊，部分患者直到临床死亡尚不能得出正确的诊断。
作者简介：
吴宝剑，男，博士，药剂学教授，暨南大学博士生导师。分别于2004年、2007年和2011年获复旦大学药学学士、复旦大学药剂学硕士及美国休斯敦大学（University of Houston）药剂学博士学位。博士毕业后 在美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）进行博士后研究（生物化学与分子生物学）。2012年9月回国，在暨南大学药学院从事教学和科研工作。
原文标题：
REV‐ERBα antagonism promotes homocysteine catabolism and ammonia clearance
