寻找COVID-19治疗方案的机器学习方法
当Covid-19大流行于2020年初爆发时，医生和研究人员都争先恐后地寻找有效的治疗方法。几乎没有多余的时间了。”“制造新药需要很长时间，”Caroline Uhler说，她是麻省理工学院电子工程和计算机科学系以及数据、系统和社会研究所的计算生物学家，也是麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的准成员实际上，唯一的权宜之计是重新利用现有的药物。”
Uhler的团队现在已经开发出一种基于机器学习的方法来识别市场上已经存在的药物，这些药物可能被重新利用来对抗Covid-19，特别是老年人。这个系统解释了疾病和衰老引起的肺细胞基因表达的变化。这种结合可以让医学专家更快地为老年患者寻找临床试验药物，他们往往会经历更严重的症状。研究人员将蛋白RIpK1定位为Covid-19药物的一个有希望的靶点，并确定了三种作用于RIpK1表达的药物。
这项研究今天发表在《自然通讯》杂志上。合著者包括麻省理工学院博士生Anastasiya Belyaeva、Adityanarayanan Radhakrishnan，钱德勒·斯奎尔斯（Chandler Squires）、卡伦·戴扬（Karren Dai Yang）以及哈佛大学的博士生路易斯·卡马拉塔（Louis Cammarata）和瑞士苏黎世ETH的长期合作者G.V.Shivashankar。
在流感大流行早期，人们越来越清楚地发现，平均而言，Covid-19对老年患者的伤害大于对年轻患者的伤害。乌勒的团队想知道为什么。”普遍的假设是免疫系统老化，”她说。但Uhler和Shivashankar提出了另一个因素：“随着年龄的增长，肺部的主要变化之一是变得更加僵硬。”
僵硬的肺组织显示出与年轻人不同的基因表达模式，即使是对同一信号的反应“Shivashankar实验室的早期研究表明，如果你用细胞因子在较硬的基质上刺激细胞，类似于病毒的作用，它们实际上会启动不同的基因，”Uhler说所以，这激发了这个假设。我们需要把衰老和SARS-CoV-2放在一起研究——这两种途径交叉点的基因是什么？”为了选择可能作用于这些途径的经批准的药物，研究小组转向大数据和人工智能。
研究人员分三个大步骤将重点放在最有希望的药物重新利用候选药物上。首先，他们使用一种称为自动编码器的机器学习技术生成了一个可能的药物的大列表。接下来，他们绘制了老化和SARS-CoV-2感染相关的基因和蛋白质网络。最后，他们使用统计算法来理解这个网络中的因果关系，使他们能够精确定位导致整个网络连锁效应的“上游”基因。原则上，以这些上游基因和蛋白质为靶点的药物应该是有希望的临床试验候选药物。
为了生成一个潜在药物的初始列表，该团队的自动编码器依赖于两个关键的基因表达模式数据集。一个数据集显示了不同细胞类型的表达对市场上已有的一系列药物的反应，另一个数据集显示了表达对SARS-CoV-2感染的反应。该自动编码程序对数据集进行了搜索，以突出那些对基因表达产生影响的药物，这些药物似乎可以抵消SARS-CoV-2的影响。”Radhakrishnan说：“自动编码器的应用具有挑战性，需要对这些神经网络的工作有基础性的了解，我们在最近发表在pNAS上的一篇论文中对此进行了研究。接下来，研究人员通过寻找关键的遗传途径缩小了潜在药物的范围。他们绘制了参与老化和Sars-CoV-2感染途径的蛋白质之间的相互作用。然后他们确定了两张地图之间的重叠区域。这项研究精确定位了一种药物在老年患者中对抗Covid-19所需的精确基因表达网络。
“在这一点上，我们有一个无向网络，”Belyaeva说，这意味着研究人员还没有确定哪些基因和蛋白质是“上游的”（即它们对其他基因的表达有连锁效应），哪些是“下游的”（即它们的表达被网络中先前的变化所改变）。一个理想的候选药物应该以网络上游的基因为靶点，将感染的影响降到最低。
“我们想找出一种对下游所有这些差异表达基因都有影响的药物，”Belyaeva说。因此，研究小组使用了在相互作用的系统中推断因果关系的算法，将它们的无向网络转化为因果网络。最后的因果网络确定RIpK1是潜在Covid-19药物的靶基因/蛋白，因为它具有许多下游效应。研究人员确定了一个名单的批准药物，作用于RIpK1和可能有潜力治疗Covid-19。以前这些药物已经被批准用于治疗癌症。其他被确认的药物，包括利巴韦林和喹那普利，已经在进行Covid-19的临床试验。
Uhler计划与制药公司分享研究小组的发现。她强调，在他们确定的任何药物被批准用于老年Covid-19患者之前，需要进行临床试验以确定疗效。虽然这项特别的研究集中在Covid-19上，研究人员说他们的框架是可扩展的。”我真的很兴奋，这个平台可以更广泛地应用于其他感染或疾�。盉elyaeva说。Radhakrishnan强调了收集各种疾病如何影响基因表达的信息的重要性。”他说：“我们在这一领域拥有的数据越多，这项研究的效果就越好。”这项研究部分得到了海军研究办公室、国家科学基金会、西蒙斯基金会、IBM和麻省理工学院贾米尔机器学习与健康诊所的支持
Journal Reference:
Anastasiya Belyaeva, Louis Cammarata, Adityanarayanan Radhakrishnan, Chandler Squires, Karren Dai Yang, G. V. Shivashankar, Caroline Uhler. Causal network models of SARS-CoV-2 expression and aging to identify candidates for drug repurposing. Nature Communications, Feb. 15, 2021; DOI: 10.1038/s41467-021-21056-zCite This page:
MLA ApA Chicago Massachusetts Institute of Technology. "A machine-learning approach to finding treatment options for COVID-19: Researchers develop a system to identify drugs that might be repurposed to fight the coronavirus in elderly patients." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 February 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210215092404.htm>. Massachusetts Institute of Technology. (2021, February 16). A machine-learning approach to finding treatment options for COVID-19: Researchers develop a system to identify drugs that might be repurposed to fight the coronavirus in elderly patients. ScienceDaily. Retrieved February 16, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210215092404.htm Massachusetts Institute of Technology. "A machine-learning approach to finding treatment options for COVID-19: Researchers develop a system to identify drugs that might be repurposed to fight the coronavirus in elderly patients." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210215092404.htm (accessed February 16, 2021).
