阿尔茨海默�。ˋD）又称老年痴呆，是一种中枢神经系统退行性疾�。饕俅脖硐治且淞λネ�、认知功能受损、日常生活能力减退，中晚期患者需要长期全面的照料，给家庭和社会带来沉重的经济负担。阿尔茨海默病是西方社会最常见的痴呆病因，据估计2019年全世界有5000万人患有这种疾病。数年来各大药厂耗费资金数以亿计，但阿尔茨海默病致病机理依然未能明确，药物开发一波三折。

巴塞罗那IRB生物结构信息学和网络生物学实验室的负责人patrick Aloy博士领导了一项研究，通过详细分析表征AD小鼠模型初期、中期和晚期3个阶段的基因表达和蛋白质水平特征、动物行为、对大脑组织的影响，提出了新的观点，并且根据在 AD 小鼠模型中观察到的转录谱，从“化学检查器“80万种化合物中寻找化学上能相反方向触发与AD 小鼠模型中观察到的那些转录变化的化合物，发现4种目前用于治疗高血压和炎症的常用药物，通过注射能成功逆转小鼠的阿尔茨海默病症状。文章发表在新一期的《Genome Medicine》上。

无偏见的全基因组数据驱动方法可能会揭示新的治疗机会，提供超越个体目标的全局视角。例如，来自病理表型的基因表达数据可以被视为疾病特异性特征，用于寻找能够恢复健康状态的化合物。研究人员从表型和分子水平上表征了小鼠 AD 模型在早中晚3个阶段的综合特征，包括转录组学和蛋白质组学特征，探索与 AD 发病、进展和晚期相关的分子变化，并将它们与认知状态和 Aβ 积累相关联，以研究疾病的动态并比较观察到的变化与健康衰老过程。他们还检查了那些转录水平和蛋白质丰度脱钩的情况。研究人员发现一些蛋白质的丰度随着 AD 进展而增加，而相应的转录水平保持稳定，包括lfit3 和 Syt11，与大脑中的 Aβ 斑块共定位。作者做了一种合理的假设，即一些解耦蛋白位于 Aβ 斑块中，从而改变了它们的正常周转。

研究人员所采用的方法使他们能够在前所未知的详细程度上描述疾病的发展，并将其与健康衰老进行比较。“我们观察到的是，尽管阿尔茨海默病有一些加速衰老的特征，例如小胶质细胞和炎症标志物的上调，但它也受到完全不同的另一些衰老过程的影响，”作者表示:“这种疾病是由某些蛋白质的异常积累引起的，我们已经发现在某些情况下，这种积累不是由生产过剩造成的，而是由于清除蛋白质时发生的错误。”

图像

化学检查:计算机检索具有“恢复”AD 小鼠转录特征能力的小分子

在确定了这种疾病的特征后，科学家们使用了化学检查器(Chemical Checker)，这是同一个研究小组开发的一种计算工具，以发现市场上已经存在的能够在细胞水平逆转这种影响的药物。该工具使他们能够识别一系列可能的候选基因，并在各种阿尔茨海默病小鼠模型中进行了测试。最后他们从体外和体内实验中确认了四种药物能有效地逆转疾病并消除症状。两种非甾体抗炎药 NSAID（dexketoprofen，etodolac）和两种抗高血压药（penbutolol（硫酸戊丁心安），bendroflumethiazide），逆转了 AD 小鼠的认知障碍。所有四种化合物能够部分逆转了AD 特征中上调的那些基因的表达水平，penbutolol能够明显恢复 AD 中被抑制的基因的整体表达水平，减少号海马区Aβ斑块形成，在体外实验中能呈剂量依赖性减少Aβ40和 Aβ 42的体外生产。因此，其他三种药物观察到的对认知的有益影响可能更多地与免疫系统激活特征恢复到稳态状态有关，而不是对 Aβ 清除的直接影响。

NSAID 和抗高血压药物可能有机会作为抗 AD 药物。“流行病学研究已经表明，经常服用抗炎药的人患阿尔茨海默病的几率较低，但这与特定的药物或机制没有关联。我们发表的结果是最有希望的，我们希望对它们进行进一步的研究，因为它们可能会带来治疗这种疾病的模式转变，”Aloy博士说。

疾病的早期诊断

尽管在表征与 AD 发病和进展有关的不同生理基序方面取得了许多进展，但对引发疾病事件的理解有限。大多数旨在改变疾病生物学的药物研发都失败了。反复失败引发了关于诊断策略、治疗靶点选择和临床试验设计缺陷的争论。一方面，越来越多的人认为治疗应该从过去以基因为中心转向全局系统，即使有高效药物对单个靶点的调节也不太可能产生预期的结果，另一个方面是认为需要关注疾病更早阶段，在第一个临床症状出现之前或认知障碍仍然轻微时——因为试图在疾病的晚期阶段开发针对它的治疗方法非常困难，此时已经造成的脑损伤几乎无法逆转。在阿尔茨海默病的早期阶段(大脑损伤仍然很小)诊断，是解决这种疾病和减轻症状的主要研究重点之一。这项新研究中公布的疾病不同阶段的特征将有利于早期诊断。