发表在《分子精神病学》杂志上的一篇文章揭示了分子机制，解释了YWHAZ基因是如何改变神经发育过程的。YWHAZ基因与自闭症和精神分裂症等精神疾病和神经系统疾病有关。

这项研究使用斑马鱼作为动物模型,由专家Noelia Fernandez-Castillo Bru Cormand,学院的成员大学的生物学和生物医学研究所的巴塞罗那(北京市教委),桑特琼德德吴研究所(IRSJD)和罕见疾病网络生物医学中心(CIBERER),以及来自英国莱斯特大学的威廉·h·j·诺顿。其他合作者包括来自UB神经科学研究所(UBNeuro)、光子科学研究所(ICFO)和理研脑科学中心(CBS，日本)的专家。

YWHAZ基因与神经发育

YWHAZ基因编码14-3-3ζ蛋白，该蛋白是在中枢神经系统表达的高度保守蛋白家族的成员。该基因位于人类8号染色体，与神经发育过程中神经元的形成、分化和定位过程有关，主要在小鼠模型的研究中。

这项研究的出发点是一个大规模的测序研究，由Bru Cormand教授领导，在自闭症的遗传基础上，在两个受影响的兄弟姐妹中发现了YWHAZ基因的突变。这项新研究的模型是斑马鱼(Danio rerio)，“这是研究与自闭症和其他精神疾病相关的行为改变的一个很好的模型，因为社会行为和群体互动是这个物种的关键。”布法罗大学遗传学、Sport学和统计学系讲师Noèlia Fernàndez-Castillo指出。

“斑马鱼的幼体是透明的，而且很�。彼绦担罢馊梦颐强梢栽谔迥谄拦来竽缘纳窬疃馐俏颐遣荒茉谄渌锬Ｐ蜕献龅�。”我们有一种转基因斑马鱼，其中所有神经元都表达了一种标记，当神经元激活时，这种标记就会变成荧光。这就是我们如何检测大脑中的每个神经元何时激活的方法，我们可以将缺乏YWHAZ基因的动物和对照组的情况进行比较。”

该研究表明，基因失活的动物模型在幼虫阶段表现出后脑连接的改变，以及集体神经元活动的减少。“这可能是成年动物神经传递缺陷的原因，这导致了对新鲜事物的行为改变。”事实上，神经传递改变已经在自闭症、多动症和精神分裂症等疾病中得到了描述，”布伦贝托大学神经遗传学研究小组负责人、ICREA学术界2021年研究人员Bru Cormand教授指出。

此外，先前对动物模型进行的研究表明，自发的集体神经元活动“在发育过程中是必不可少的，因为它参与了未来神经元网络的配置过程。”这篇文章的第一作者研究员Ester Antón-Galindo指出，他与Elisa Dalla Vechia(莱斯特大学)共同撰写了这篇文章。这名研究人员补充说:“在YWHAZ基因从早期(幼虫)就失活的动物身上观察到的自发活动的改变，将导致神经元连接和网络的发育不足。”

寻找新的治疗方法

研究小组还发现了与行为有关的关键神经递质变化，如多巴胺和血清素。“当使用影响这些神经传递系统的药物时，行为改变会重新建立，并与正常鱼类相似。因此，这项研究使我们能够理解这种基因引起变化的机制，以及这种基因如何导致自闭症，这是一种神经发育障碍，”研究人员Noèlia Fernàndez-Castillo指出。

具体来说，使用两种调节神经传递的药物——氟西汀和喹匹罗——可以减少突变鱼的社会行为的改变。“这是个好消息，因为氟西汀已经被用于治疗人类的其他疾�。缫钟糁ⅲ踔磷员罩⒌囊恍┲⒆矗缰馗葱形盋ormand说。

位于斑马鱼19号染色体的基因在胚胎发育(神经发生、神经元分化等)期间在大脑中表达。然而，它的表达仅限于成人大脑的特定区域，尤其是浦肯野细胞，这是一种小脑中的神经元，在自闭症患者中，浦肯野细胞的数量和大小都有所减少。“在老鼠身上，我们观察到，当这些细胞功能不完全时，就会出现自闭症特征。因此，结果指向同一个方向，”Bru Cormand指出。

在临床研究领域，这项新研究为数百个与自闭症谱系障碍相关的基因添加了一个新基因。“尽管我们知道这是一种具有强大基因部分的病理，超过80%，我们需要更多的研究来定义基因景观，即所有负责的基因。当这一图景完成后，我们就可以研究基于基因的诊断工具，以完成临床诊断，”Cormand说。

斑马鱼:雄性和雌性的差异

研究发现，与对照组的女性相比，缺乏ywhaz基因的女性在社会行为方面存在显著差异。然而，当将同样缺陷的男性的结果与对照组的男性进行比较时，这些差异并没有那么显著。

“尽管以斑马鱼为模型的实验研究倾向于混合使用两性，但这项研究显示了考虑动物性别的重要性。在动物实验中，在两性中进行研究是决定性的:直到最近，研究——主要是在大鼠和小鼠模型中——还没有在雌性中进行，也没有评估由于性别而可能的差异，”强调Fernàndez-Castillo。

“幸运的是，”她继续说，“如今，包括性别观点的政策正在影响改变这些做法，从而使我们能够产生更广泛的知识，可以更广泛地转移到男性和女性的临床实践中。”

研究自闭症基因的创新技术

将创新技术与神经元活动的体内监测技术相结合是更好地理解自闭症机制的关键。在这种情况下，由于与光子科学研究所(ICFO)的合作，通过高分辨率显微镜对神经元活动进行了评估。

“多亏了CRISpR技术，基因编辑成为可能，而且有可能以一种相对快速和简单的方式获得基因缺陷鱼。新全脑成像技术使我们能够研究体内所有的大脑神经元的活动individually-which是不可能与其他技术或动物模式——改善神经回路在发展我们的知识,他们在精神疾病的做作,”研究小组指出。

从进化的角度来看，由UB教授Jordi Garcia-Fernàndez领导的分析证实了斑马鱼的YWHAZ基因与人类的YWHAZ基因是同源的(即，他们拥有共同的祖先，并在物种形成过程中发生了分化)。事实上，这个基因没有在硬骨鱼(斑马鱼所属的群体)的基因组中被复制，这使得利用斑马鱼中YWHAZ的缺失作为模型来研究YWHAZ的功能及其在神经发育中的作用成为可能。